Zacualpan, debe escribirse Tzakualpan de Amilpas, cuya etimología proviene de Tzakual-li, "cosa tapada" y pan, "encima"; aludiendo tal vez a la pirámide que se encuentra sin descubrir al sureste y del otro lado del río Amatzinak que pasa a la vera del pueblo.
En el Psicosoico había en la región de Zacualpan, pantanos donde habitaban mastodontes y otros animales de la época del Pleistoceno. Quizá el hombre como cazador nomada o establecido haya vivido tras este tipo de cacería en el actual territorio del sur del Estado de México.
La población del municipio inicia en el siglo XII en el cual llegaron a su territorio los couixcas, que eran tribus mexicas procedentes del norte del país
Para 1527, a finales del año, se funda por el protocolo español el Real de Minas Zacualpan, siendo así, probablemente le Primer Real de Minas que se fundó en el Continente Americano. En 1530 la primera Audiencia integrada por un lote de sinvergüenzas presididos por Nuñez de Guzmán, es sustituida por la segunda audiencia integrada por funcionarios como Don Sebastián Rodríguez de Fuen Leal, Don Vasco de Quiroga y otros.
La producción minera de la región para fines del siglo XVI llegaba a 23 fundiciones-haciendas con propulsión hidráulica y tres de propulsión animal.
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